Eziologia nelle varie età

L’inquadramento eziologico dell’epilessia, patologia spesso dalle cause “occulte” e difficilmente identificabili, rappresenta la sintesi di una serie di informazioni cliniche e strumentali. Oltre ai dati anamnestici e clinici (dal tipo di crisi fino all’esame neurologico), hanno recentemente assunto una ruolo di assoluto rilievo gli studi di neuroimmagine (in particolare la risonanza magnetica dell’encefalo) e le investigazioni di genetica. Questi esami hanno permesso importanti acquisizioni sulle cause della patologia epilettica e hanno ristretto il numero dei casi in cui le crisi restano senza spiegazione. Ancora in circa un caso su quattro rimaniamo molto incerti sulla eziologia, e possiamo solo avanzare supposizioni. Per gli aspetti eziologici, le epilessie vengono classificate in tre principali gruppi, epilessie idiopatiche, sintomatiche e criptogeniche.

Forme idiopatiche

Sono condizioni in cui non è dimostrabile alcuna lesione strutturale cerebrale ed in cui non si ritrovano altri segni o sintomi neurologici. Sono in genere geneticamente determinate e solo recentemente gli studi di genetica molecolare hanno permesso di identificare i geni responsabili di numerose forme di epilessia. Le principali epilessie geneticamente determinate e i rispettivi geni responsabili sono riportate nella tabella 1. In generale, molte delle forme monogeniche sono legate a mutazioni di geni implicati nella codifica di proteine strutturali dei canali ionici (i canali ionici sono i “tubi” presenti nella membrana delle cellule nervose attraverso i quali gli ioni, come ad esempio sodio o potassio, penetrano nella cellula per regolarne la eccitabilità) o dei recettori della membrana cellulare. La trasmissione delle informazioni da una cellula e l’altra avviene attraverso segnali chimici, i cosiddetti neurotrasmettori (per esempio acetilcolina e GABA), e i recettori sono le strutture molecolari della membrana che consentono il legame con il neurotrasmettitore. Le mutazioni di queste strutture, di nuova origine o presenti nel corredo genetico e trasmesse ereditariamente, alterano i sistemi che regolano l’eccitabilità neuronale. (TABELLA 1).

Un altro tipo di mutazione riguarda la struttura di un intero cromosoma. Vengono definite anomalie cromosomiche e possono essere identificate mediante tecniche di studio ad alta risoluzione del cariotipo, cioè dell’intero corredo cromosomico. La maggior parte delle forme idiopatiche sono età dipendenti e esordiscono nell’infanzia o nell’adolescenza, ma alcune forme - come le epilessie del lobo temporale con sintomi uditivi, le epilessie del lobo occipitale con sintomi visivi e vegetativi, e le epilessie del lobo frontale con crisi notturne motorie - possono esordire in età adulta.

Forme sintomatiche

Le crisi epilettiche rappresentano in questi casi l’espressione clinica di una lesione strutturale della corteccia cerebrale. In linea teorica, qualsiasi lesione cerebrale può provocare crisi epilettiche ed infatti molte patologie del sistema nervoso centrale includono l’epilessia nel quadro clinico. Schematicamente le lesioni strutturali vengono suddivise in “fisse” e “evolutive”. Le lesioni fisse sono patologie in cui il nucleo patologico resta immutato nel tempo (per esempio una cicatrice traumatica); in realtà anche lesioni apparentemente immutate mostrano trasformazioni microscopiche, in particolare nei circuiti sinaptici. Le lesioni evolutive sono patologie che mostrano modificazioni macroscopiche e si aggravano nel tempo, esercitando una azione patogena che tende ad peggiorare (per esempio la proliferazione di un tumore, il danno circolatorio progressivo di una malformazione artero-venosa o la dilatazione di un idrocefalo).

L’incidenza delle differenti lesioni strutturali cambia in rapporto all’età della vita, ma le stesse cause possono entrare in gioco e dare avvio all’epilessia a differenti età. In generale, le patologie infantili molto gravi e diffuse provocano sindromi epilettiche precoci, nei primi mesi o anni di vita; le patologie meno gravi e limitate si manifestano negli anni o decenni successivi, con la “maturazione” dei focolai epilettogeni.

In età infantile le cause più frequenti sono gli esiti di sofferenze ipossico-ischemiche che avvengono nella vita fetale, al momento della nascita o nel periodo immediatamente successivo (vengono denominate pre-, peri- o post-natali), le infezioni (encefaliti, meningiti, ascessi cerebrali ecc.), le patologie metaboliche, le malformazioni dello sviluppo corticale (ad es. polimicrogirie, eterotopie, lissencefalie ecc.), le sindromi neurocutanee (sclerosi tuberosa, sindrome di Sturge-Weber, neurofibromatosi).

In età adolescenziale e giovane adulta aumenta la incidenza dei danni traumatici (focolai contusivi e emorragici) e delle patologie infettive (meningiti e encefaliti) e si rendono evidenti molte lesioni strutturali “fisse” acquisite negli anni precedenti, anche al momento della nascita o nei primi mesi di vita. La identificazione è resa possibile dal miglioramento delle neuroimmagini, che hanno permesso di mettere in evidenza le malformazioni dello sviluppo corticale, indimostrabili in vivo prima della risonanza magnetica, e la sclerosi temporo-mesiale (o ippocampale).

Le malformazioni dello sviluppo corticale sono costituite da difetti di maturazione cerebrale, processo che comporta la proliferazione, la migrazione e l’organizzazione dei neuroni e che ha la massima attività nei primi tre mesi della vita fetale. In queste condizioni i neuroni, spesso immaturi e di morfologia aberrante, non sono in grado di raggiungere la zona di destinazione posta negli strati più esterni della corteccia cerebrale e si arrestano in posizione errata (“eterotopica”); oppure, una volta raggiunta la corteccia, non si posizionano secondo una regolare stratificazione, alterando l’architettura corticale (FIGURA 1) e creando connessioni anomale con la normale corteccia delle zone circostanti o con altre eventuali zone eterotopiche. Si costituiscono così circuiti altamente eccitabili che sviluppano nel tempo il loro potenziale epilettogeno.

La sclerosi ippocampale (o temporo-mesiale) o è caratterizzata da atrofia delle strutture ippocampali e della regione mediale del lobo temporale (FIGURA 2).

È una condizione molto frequente che consegue a anossia perinatale o a convulsioni febbrili prolungate o ricorrenti in età infantile; inoltre, anche se la patologia iniziale è acquisita, non si può escludere un contributo genetico e una predisposizione individuale forse di natura malformativa. Il danno tessutale può essere riprodotto sperimentalmente con sostanze attivanti (per esempio pilocarpina o acido cainico) o con la stimolazione elettrica ripetuta (il cosiddetto kindling) che provocano crisi focali subentranti alle quali conseguono danni secondari permanenti. La sclerosi mesiale è quindi una sorta di via finale comune di differenti meccanismi patogenetici, e mostra come una epilessia transitoria infantile crei a sua volta le premesse per un focolaio epilettogeno tardivo e permanente. Mostra inoltre come una lesioni cicatriziale “fissa” e apparentemente spenta possa evolvere in un focolaio epilettogeno. Nella sclerosi mesiale la morte cellulare, provocata dal danno iniziale, è aggravata in occasione del primo scoppio di crisi dalla attivazione parossistica delle strutture del lobo temporale mediale, ed è seguita da reazione gliale, genesi di nuovi vasi, crescita di assoni collaterali dei neuroni danneggiati (la cosiddetta gemmazione o sprouting), rielaborazione del tessuto e formazione di sinapsi aberranti. Dopo un periodo di latenza che può durare anni, si sviluppa una epilessia che diventa facilmente farmacoresistente e rende spesso necessaria la terapia chirurgica.

In età adulta e anziana, le cause più frequenti diventano i danni traumatici, i tumori (in particolare i tumori astrocitari di basso grado e poco evolutivi, responsabili di epilessie di lunga durata), le patologie cerebrovascolari (infarti e soprattutto emorragie cerebrali), le patologie neurodegenerative (malattia di Alzheimer ed altre sindromi demenziali), le encefalopatie metaboliche e tossiche (assunzione o sospensione di sostanze, a cominciare dall’alcol; ipo e ipernatriemia, ipo e iperglicemia). Non è raro comunque che anche in età adulta si rivelino lesioni infantili che hanno lentamente “maturato” la loro potenzialità epilettogena.

Forme criptogeniche

Questo gruppo di epilessie, indicate nelle più recenti proposte di classificazione anche come probabilmente sintomatiche, include le condizioni in cui una eziologia specifica è presupposta ma non dimostrata. Emergono due sospetti principali, minime alterazioni della corteccia che sfuggono alle neuroimmagini e modificazioni genetiche non ancora identificate; gli insuccessi dipendono dagli attuali limiti delle indagini strumentali. Con l’evoluzione delle tecnologie questo gruppo si sta progressivamente assottigliando (rilevante è stata l’introduzione di apparecchi di risonanza a campo magnetico sempre più elevato, da 0,5 a 1,5 e ora a 3 o più Tesla) ma assomma tuttora a circa un quarto dei casi epilessia, sia in età infantile che, con maggiore frequenza, nell’adulto.