Le epilessie dell’età adulta

Fisiopatologia: dal neurone al circuito epilettico

Il potenziale elettrico dei neuroni, che consente il loro funzionamento, dipende dall’equilibrio fra gli ioni a carica positivi e gli ioni a carica negativa e dalla loro concentrazione all’esterno e all’interno della membrana cellulare. L’equilibrio è affidato ad una elegante orchestrazione dei meccanismi di pompa e dei canali per il sodio, il potassio, il calcio e i cloruri posti sulla membrana cellulare. Le pompe trasportano attivamente gli ioni contro il loro gradiente cioè contro la loro pressione osmotica ai due lati della membrana; i canali trasferiscono gli ioni in base alla specifica permeabilità e ai gradienti di concentrazione. La permeabilità dei canali dipende dal voltaggio della membrana (canali voltaggio-dipendenti) e dall’azione dei neurotrasmettitori o ligandi (canali ligando-dipendenti). In condizione di base la carica elettrica all’interno della cellula è di -70 mV (potenziale di riposo) ed è legata alla ripartizione delle cariche ioniche sui due versanti della membrana cellulare. La glia, cioè l’apparato cellulare che circonda e sostiene i neuroni, esercita un controllo sulla concentrazione ionica extracellulare e contribuisce a regolare l’attività del neurone. Sul neurone convergono sinapsi eccitatorie e sinapsi inibitorie e oltre che dal bilancio sodio/potassio la eccitabilità neuronale è regolata anche dall’azione dei neurotrasmettitori, in particolare il GABA (neurotrasmettitore con prevalente azione inibitoria) e il Glutammato (neurotrasmettitore a prevalente azione eccitatoria). Gli impulsi inibitori iperpolarizzano la membrana (aumentano la carica negativa all’interno) e ne deprimono l’eccitabilità; gli impulsi eccitatori la depolarizzano (riducono la carica negativa) fino a generare, intorno a -40 mV, il potenziale di azione attivando il neurone.

L’epilessia e le sue manifestazioni cliniche sono l’espressione di una alterazione dell’equilibrio tra i processi neuronali eccitatori e inibitori. I possibili meccanismi sono modificazioni intrinseche delle proprietà neuronali, aumentata trasmissione eccitatoria, deficit dei meccanismi inibitori o abnorme connettività fra i neuroni. La transizione dalla funzione normale alla condizione epilettica avviene quando popolazioni neuronali contigue iniziano a scaricare in maniera sincrona (“attivazione ipersincrona”). La registrazione della attività elettrica dei singoli neuroni mostra una depolarizzazione di entità e durata eccessiva (il fenomeno, dimostrato da Ajmone-Marsan e Matsumoto, è indicato come depolarizzazione parossistica o, nella terminologia anglosassone, paroxismal depolarization shift, PDS); il correlato EEG dell’attività della popolazione neuronale coinvolta consiste in un potenziale di aspetto puntuto (la cosiddetta punta o in termine anglosassone spike). Essa viene solitamente seguita da un potenziale lento (onda lenta o slow wave), espressione dei meccanismi inibitori messi in moto dalla scarica parossistica. Una volta avviata la scarica parossistiche investe infatti anche circuiti inibitori, e questo spiega l’autolimitazione della crisi e la coesistenza, nel corso della crisi, di eventi clinico-EEG di natura positiva come le mioclonie e i potenziali puntuti accanto a eventi negativi come l’improvvisa decontrazione muscolare del mioclono negativo, il disturbo di coscienza e le onde lente dell’EEG.

Il concetto di circuito o network neuronale è fondamentale per comprendere la fenomenologia delle crisi delle manifestazioni critiche generalizzate e focali. Il termine identifica un insieme di strutture cerebrali corticali e sottocorticali connesse anatomicamente e funzionalmente e coinvolte nella crisi. Le manifestazioni cliniche ed EEG hanno luogo quando la scarica coinvolge un network sufficientemente ampio e strutturato.

Nelle crisi generalizzate la scarica coinvolge simultaneamente o in un rapidissima successione ambedue gli emisferi cerebrali, ed è logico supporre che la attività patologica abbia origine da strutture intermedie in grado di pilotare la funzione dell’intera corteccia (FIGURA 3A).

Queste strutture sono state identificate nel talamo, un nucleo presente bilateralmente nei gangli della base, strettamente interconnesso e fonte di fasci di proiezione che si distribuiscono diffusamente a tutta la corteccia cerebrale. Il talamo è la stazione finale delle strutture reticolari del tronco dell’encefalo. In un famoso esperimento Giuseppe Moruzzi e Horace Magoun hanno mostrato che la stimolazione elettrica della formazione reticolare attiva simultaneamente la corteccia, provocando il passaggio da un tracciato EEG di sonno ad uno di veglia (reazione di risveglio o reazione di arresto). La reazione di arresto è un evento fisiologico, che viene riprodotto in ogni registrazione dell’EEG con il semplice richiamo della attenzione del soggetto, ma è il modello per interpretare eventi comparabili di natura patologica. La manifestazione più esemplificativa del coinvolgimento delle strutture a proiezione diffusa è la crisi di assenza (FIGURA 4), nella quale il circuito talamo-corticale appare responsabile della sequenza EEG di punta-onda e del disturbo di coscienza.

La scarica epilettogena può prendere avvio, a seconda dei modelli sperimentali e delle circostanze cliniche, da differenti porzioni del circuito ma investe rapidamente l’intero circuito e provoca le stesse manifestazioni clinico-EEG. La registrazione simultanea EEG e di risonanza funzionale (la cosiddetta EEG/fMRI) ha confermato che la sequenza di punta-onda è generata dalla attivazione bilaterale del talamo, della corteccia frontale mediale e dell’insula mentre il disturbo di coscienza appare legato alla disattivazione bilaterale della corteccia frontoparietale, della regione posteriore del cingolo e della corteccia temporale posteriore di sinistra. Le strutture disattivate fanno parte di un circuito parallelo (il cosiddetto Default Brain Network, DMN) che sottende coscienza e memoria.

Nelle forme parziali la disorganizzazione funzionale focale genera scariche epilettogene che partendo da una specifica area corticale tendono a reclutare le strutture collegate (FIGURA 3B). Un esempio paradigmatico sono le crisi secondarie a sclerosi mesiale, che coinvolgono il circuito limbico/mesiotemporale costituito da strutture corticali (strutture limbiche, gli ippocampi, le amigdale, la corteccia entorinale, le insule, la corteccia laterale temporale) e sottocorticali (talamo e nuclei della base). Anche nel caso delle crisi parziali l’origine della scarica può avvenire in differenti segmenti del circuito, e le manifestazioni cliniche riflettono l’interessamento e la disorganizzazione progressiva e sequenziale dell’intero sistema.

La FIGURA 5 mostra come la propagazione della scarica genera una successione di manifestazioni cliniche, ritmate dalla traccia EEG, mentre la FIGURA 6 mostra come la scarica parziale si rende manifesta nella registrazione EEG dall’intero scalpo evidenziando le zone specificatamente coinvolte (tracciato EEG critico). Al di fuori della crisi, la zona epilettogena si rende manifesta con un focolaio di alterazioni, che consente di identificare, fra una crisi e l’altra (tracciato EEG intercritico), il probabile punto di partenza delle crisi.

Non raramente, una crisi focale culmina una crisi convulsiva generalizzata con perdita di coscienza e caduta a terra. Questo accade quando la scarica focale guadagna l’accesso alle strutture centrali reticolo-talamiche, che distribuiscono la attività epilettica all’intero encefalo. Il fenomeno, definito generalizzazione della crisi è uno dei motivi per i quali crisi focali anche molto limitate costituiscono un rischio potenziale di convulsioni con cadute traumatiche. La generalizzazione della scarica può essere talmente rapida da togliere alla fase focale un suo paradossale vantaggio, quello di fornire l’annuncio della possibile perdita di coscienza e caduta e di consentire al paziente, ancora in grado di controllare il proprio comportamento di realizzare una strategia di difesa.