I farmaci antiepilettici o anticonvulsivi sono sostanze chimiche che controllano la tendenza delle cellule nervose a produrre le scariche ripetitive ad alta frequenza che sono alla base della crisi epilettica. Agiscono regolando il passaggio degli ioni (sodio, potassio, calcio, cloro) attraverso la membrana delle cellule nervose, controllando la composizione dei fluidi che circondano le cellule nervose o modulando gli impulsi eccitatori e inibitori che regolano l’eccitabilità dei neuroni.
Dobbiamo immaginare la cellula nervosa (il neurone) come una pila chimica, in possesso di una carica elettrica legata alla permeabilità della sua membrana, con una prevalenza di cariche positive (cioè di ioni positivi) all’esterno della cellula. Mantenere questa carica richiede un lavoro, e la cellula è per questo dotata di “pompe ioniche” (pompe di membrana) che regolano la ripartizione degli ioni fra l’interno e l’esterno della cellula. Le pompe agiscono a livello di pori o canali della membrana cellulare (canali di membrana) selettivamente permeabili a uno o più ioni.
Il lavoro delle pompe ioniche necessita di un dispendio energetico, che la cellula assolve utilizzando la degradazione di legami fosforici ad alto potenziale energetico. Per questo le cellule nervose debbono essere continuamente rifornite di ossigeno e glucosio, la combustione dei quali consente di produrre legami fosforici e quindi di mantenere attive le “pompe ioniche” della membrana. Inoltre, la permeabilità della membrana cambia appena cambia la carica della cellula (canali ionici voltaggio-dipendenti) con un effetto moltiplicativo di ogni variazione, in senso sia eccitatorio sia inibitorio. La carica elettrica dei neuroni è regolata anche dalle cellule “nutrici” che li circondano, cioè le cellule gliali, che regolano la composizione dei liquidi extracellulari e agevolano il lavoro delle membrane neuronali (“funzione tampone” della glia). Infine, la cellula è continuamente “bombardata” da impulsi eccitatori e inibitori provenienti da altre cellule (sinapsi e neurotrasmettitori eccitatori e inibitori), e la sua eccitabilità (cioè la tendenza a produrre scariche e a pilotare a sua volta la eccitabilità e la attività di altri neuroni) deriva dalla interazione di tutti questi fattori, continuamente presenti durante la normale attività cerebrale (quella che ci consente di stare svegli o dormire, di stare in piedi e di muoverci, di sentire i suoni e vedere la luce, di ricordare e di pensare).
Per un farmaco non è agevole inserirsi in questo complicato contesto, e regolare l’attività delle cellule nervose in modo da inibire le scariche ad alta frequenza responsabili delle crisi epilettiche senza interferire sulle normali funzioni dei neuroni, soprattutto se sono necessari alti dosaggi del farmaco. Per questo è così difficile trovare farmaci efficaci dell’epilessia ma privi di effetti collaterali sulle funzioni psichiche e neurologiche che sono alla base della nostra esistenza quotidiana. Inoltre ogni farmaco può provocare effetti secondari in altri organi (come il sangue o il fegato); anche questi eventi usualmente sono correlati alla dose assunta. Infine, vi possono essere intolleranze individuali, con reazioni allergiche non correlate alla dose (che compaiono cioè anche con piccole dosi del farmaco).
Acetazolamide (Diamox)
Inibisce l’enzima anidrasi carbonica, che trasforma l’acqua (H2O) e il biossido di carbonio (CO2) in acido carbonico (H2CO3) e viceversa, a seconda delle concentrazioni delle molecole. A livello renale la presenza di acetazolamide aumenta la eliminazione di bicarbonati, facilitando la diuresi e rendendo le urine alcaline, ma aumentando l’acidosi del sangue. Influenza anche gli scambi degli ioni sodio e cloro. Viene usato come diuretico negli edemi, nel glaucoma, nell’ipertensione endocranica benigna. A livello delle cellule nervose e della glia è probabile che siano modificate la funzionalità dei canali ionici che regolano la eccitabilità cellulare. Può essere utilizzata come farmaco di aggiunta in tutte le forme di epilessia. Il problema principale è lo stabilirsi di tolleranza e la caduta di effetto. Viene perciò spesso usata in maniera intermittente nelle epilessie catameniali (quelle che si manifestano con crisi vicino al periodo mestruale) fino alla dose di 250 mg tre volte al giorno, una settimana prima e durante la mestruazione. Picco di assorbimento di 1-3-ore, emivita 12 ore, eliminazione renale. Si lega alle proteine, ma ha per il resto poche interferenze con altri farmaci. Può dare reazioni idiosincrasiche e facilita la calcolosi renale. Può determinare sonnolenza, anoressia, nausea, parestesie alle estremità, sete. È controindicata nelle malattie epatiche.
Barbesaclone (ex Maliasin)
Come il fenobarbital (v. oltre) regola la eccitabilità dei neuroni modulando i canali di membrana che consentono il passaggio del cloro. A differenza del fenobarbital, la sua molecola possiede una componente (la propilexidina) ad azione risvegliante, accoppiata alla molecola di fenobarbital. Questo diminuisce l’effetto sedativo del farmaco, riducendo solo lievemente la sua potenza terapeutica (100 mg di barbesaclone equivalgono a 80 mgr di fenobarbital). La diminuzione dell’effetto sedativo consente di ottenere livelli ematici di fenobarbital più elevati con effetti secondari contenuti, condizione cruciale per alcuni pazienti. Si usa alla dose di 25-200 mg. Viene dosato nel sangue come fenobarbital (v.oltre). È efficace nelle crisi generalizzate convulsive e nelle crisi parziali. Può provocare diminuzione dell’appetito, insonnia, aumento dell’ansia, disturbi del comportamento. Il suo mercato era ristretto, ed è stato ritirato dal commercio.
Carbamazepina (Tegretol)
È uno dei farmaci antiepilettici più importanti. Agisce regolando la permeabilità dei canali del sodio ed è efficace, oltreché nell’epilessia, nei dolori parossistici (per esempio la nevralgia del trigemino), nelle oscillazioni cicliche dell’umore e anche nel diabete insipido. Si usa alla dose di 400-2400 mg, e viene regolarmente dosato nel sangue (livello massimo indicativo 12 ug/ml). È efficace nelle crisi parziali e nelle crisi generalizzate convulsive (soprattutto nelle generalizzazioni delle crisi parziali) e resta il farmaco di prima scelta in tutte le crisi parziali. Può provocare allergie cutanee, ingrossamento dei linfonodi, febbre, ritenzione idrica. Dosi è troppo alta determinano vertigini, visione doppia e disturbi dell’equilibrio. Può favorire la comparsa di disturbi del ritmo cardiaco, e va usato con prudenza sopra i 65 anni. È un potente attivatore degli enzimi epatici e tende a ridurre l’efficacia di altre terapie.
Clobazam (Frisium)
È una benzodiazepina, e, come gli altri farmaci di questo gruppo, agisce incrementando l’azione del neurotrasmettitore inibitorio GABA. È efficace anche per controllare l’ansia. Si usa alla dose di 10-40 mg, quasi sempre associato a un altro farmaco (per esempio la carbamazepina); non viene abitualmente dosato nel sangue. È efficace nelle crisi parziali. Può provocare una marcata sonnolenza (in linea con la azione sedativa generale delle benzodiazepine), disturbi della articolazione della parola, visione doppia, aumento della salivazione.
Clonazepam (Rivotril)
È un’altra benzodiazepina con gli stessi meccanismi di azione, indicazioni e effetti collaterali del clobazam (v. sopra). Si usa per bocca alla dose di 0,5-8 mg, ma anche per via endovenosa negli stati di male epilettici, a dosi da valutare caso per caso. L’effetto sedativo è spesso molto marcato, e il farmaco può provocare, nel bambino, alterazioni del comportamento; anche l’aumento della salivazione può essere, nel bambino, assai fastidioso.
Diazepam (Noan, Valium)
Anche questa è una benzodiazepina, con le indicazioni e gli effetti collaterali di questo gruppo di farmaci (vedi clobazam). Si usa però quasi solo per via endovenosa, nel trattamento degli stati di male epilettico, a dosi da valutare caso per caso. Esiste una formulazione in microclismi, che si usa per via rettale nel trattamento delle convulsioni febbrili.
Eslicarbazepina (Zebinix)
È un farmaco molto simile alla carbamazepina, poiché agisce sui canali del sodio, inattivandoli. La caratteristica principale è la lunga durata di azione, che consente la somministrazione di un’unica dose serale, anche a digiuno. Viene utilizzato nell’adulto, nel trattamento delle epilessie parziali con o senza generalizzazione, in aggiunta alla terapia in atto. La dose varia da 800 a 1200 mg al giorno. Determina sonnolenza e capogiri, e può provocare reazioni allergiche cutanee. Può prolungare il tratto PR dell’elettrocardiogramma, che è bene controllare prima e durante il trattamento. Può abbassare il sodio nel sangue, che va controllato. Induttore enzimatico, riduce l’effetto dei contracettivi. Eliminazione renale.
Etosuccimide (Zarontin)
Agisce regolando la permeabilità dei canali del calcio, quasi esclusivamente a livello del talamo (una struttura posta al centro del cervello, che regola fra l’altro l’eccitabilità della corteccia cerebrale). Questo spiega la sua azione terapeutica, limitata alle assenze del “piccolo male”, un tipo di crisi derivanti dalla interazione eccito-inibitoria fra talamo e corteccia cerebrale. Si usa alla dose di 500-2000 mg, nel trattamento delle assenze. Viene dosato abitualmente nel sangue (livello massimo indicativo 100 ug/ml). Può provocare disturbi di stomaco, cefalea, vertigini, disturbi del comportamento, raramente reazioni allergiche. È un altro farmaco a rischio di ritiro dal commercio a causa della piccola nicchia di consumo. La confezione in capsule è già stata ritirata.
Felbamato (Taloxa)
Agisce riducendo l’azione del neurotrasmettitore eccitatorio glicina, ma sono presenti altri meccanismi d’azione. Si usa alla dose di 1200-3600 mg, in aggiunta ad altri farmaci antiepilettici. Non viene abitualmente dosato nel sangue. E’ efficace nelle crisi parziali e nelle crisi secondariamente generalizzate. Può provocare disturbi di stomaco, insonnia, disturbi dell’equilibrio e può determinare diminuzione dei globuli bianchi e danni epatici con maggiore frequenza di altri farmaci; è necessario controllare periodicamente queste funzioni, e questo ne limita l’uso.
Fenitoina (Dintoina)
Agisce regolando la permeabilità dei canali del sodio. Si usa alla dose di 100-600 mg, ed è efficace nelle crisi parziali, nelle crisi generalizzate convulsive (soprattutto nelle generalizzazioni delle crisi parziali). Viene dosato abitualmente nel sangue (livello massimo indicativo 20 ug/ml), e questo esame è particolarmente importante poiché la concentrazione nel sangue non è prevedibile in base alla quantità assunta per bocca (piccoli aumenti della quantità assunta possono aumentare in maniera sproporzionata la concentrazione nel sangue, con rischio di tossicità). È molto efficace per via endovenosa, nel trattamento dello stato di male epilettico, a dosi da valutare caso per caso. Può provocare disturbi dell’equilibrio, vertigini, disturbi dell’articolazione della parola, reazioni allergiche; inoltre l’uso prolungato può determinare aumento dei peli (irsutismo) e ipertrofia delle gengive, del naso e delle labbra, evento frequente nel bambino e nel giovane, che provoca sgradevoli effetti cosmetici. Per questo motivo è un farmaco da usare con molta prudenza al di sotto dei 20 anni. È un potente attivatore degli enzimi epatici e tende a ridurre l’efficacia di altre terapie.
Fenobarbital (Gardenale, Luminale)
È il capostipite dei barbiturici ed è il primo farmaco utilizzato con successo nella cura dell’epilessia. Viene usato dal 1912 e il fatto che sia ancora in auge dimostra la sua efficacia. Agisce regolando la permeabilità dei canali del cloro, ma anche riducendo l’effetto dei neurotrasmettitori eccitatori. È efficace anche nel tremore cosiddetto “essenziale” delle mani (il tremore che compare nella scrittura o nei movimenti fini). Si usa alla dose di 50-300 mg, e ha il vantaggio di potere essere somministrato una sola volta al giorno. Viene dosato abitualmente nel sangue (livello massimo indicativo 40 ug/ml). È efficace nelle crisi generalizzate convulsive, nelle mioclonie e nelle crisi parziali; è efficace anche per prevenire le convulsioni febbrili del bambino (in pratica, è efficace in tutte le crisi, tranne le assenze). Può provocare sonnolenza marcata, disturbi dell’articolazione della parola, alterazioni articolari della spalla (reumatismo barbiturico), retrazioni del connettivo del palmo della mano (malattia di Dupuytren), deficit di vitamina D e K. Nel bambino in età scolare determina spesso iperattività motoria. È un potente attivatore degli enzimi epatici e tende a ridurre l’efficacia di altre terapie. La riduzione troppo rapida del farmaco facilita le crisi.
Gabapentin (Neurontin)
Aumenta l’attività inibitoria GABA, ma il meccanismo d’azione non è ancora completamente chiarito. È efficace anche nei dolori parossistici e nelle sensazioni abnormi (parestesie) generate dalle malattie del nervo periferico, nonché come modulatore delle oscillazioni dell’umore. Si usa alla dose di 900-2400 mg, in aggiunta ad altri farmaci antiepilettici. Non viene abitualmente dosato nel sangue. È efficace nelle crisi parziali e nelle crisi secondariamente generalizzate. Può provocare sonnolenza, cefalea, nausea, disturbi dell’equilibrio ma è di solito molto ben tollerato.
Lacosamide (Vimpat)
Uno degli ultimi preparati messi in commercio per l’epilessia, agisce inattivando i canali ionici lenti del sodio e regolando la eccitabilità dei neuroni, forse anche legandosi a una proteina cellulare coinvolta nei meccanismi di regolazione del trofismo e della plasticità neuronale. È usata come farmaco di aggiunta nelle epilessie parziali resistenti, fino alla dose massima di 200 mg due volte al giorno. È risultata efficace in circa un quarto dei pazienti. Viene messa in commercio in compresse da 50-100-150-200 mg e in fiale da 10 mg per millilitro da usare per via endovenosa. Gli effetti indesiderati principali sono sedazione, vertigini, cefalea, nausea, visione doppia (abbastanza frequenti); allergia cutanea, vomito, irritabilità, bradicardia (rari). Il picco ematico si verifica 1-4 ore dopo l’assunzione; emivita 13 ore; eliminazione renale come tale o dopo biotrasformazione epatica. Non vi sono rilevanti interazione con gli altri farmaci antiepilettici, ma va usata con prudenza con carbamazepina e lamotrigina che possono rallentare il cuore. Non vi sono dati circa l’uso in gravidanza.
Lamotrigina (Lamictal)
Agisce regolando i canali del sodio e riducendo l’attività dei neurotrasmettitori eccitatori. Si usa alla dose di 50-600 mg, in aggiunta ad altri farmaci antiepilettici. Non viene abitualmente dosato nel sangue. È efficace nelle crisi parziali e secondariamente generalizzate, ma anche in vari tipi di crisi generalizzate primarie o idiopatiche (come le assenze e le crisi di grande male). Può provocare sonnolenza, nausea, disturbi dell’equilibrio ma di solito ha scarsi effetti sedativi e migliora la sensazione di benessere del paziente. Tuttavia, può determinare uno stato di eccitamento con disturbi del comportamento. Inoltre può essere responsabile di reazioni allergiche gravi soprattutto nel bambino, ed è necessario iniziare la terapia con dosi molto basse (25-50 mg) aumentando la dose di 25-50 mg alla settimana.
Levetiracetam (Keppra)
Il meccanismo d'azione non è noto, ma non sembra agire attraverso la modulazione inibitoria o facilitatoria della neurotrasmissione, anche se si lega ai siti sinaptici delle cellule del sistema nervoso centrale. È possibile che moduli le scariche neuronali parossistiche e che inibisca la propagazione della scarica epilettogena. È efficace sia nelle epilessie parziali che nelle forme generalizzate, idiopatiche o secondarie. È eliminato dai reni, e non interferisce con il metabolismo degli altri farmaci. Determina sonnolenza e astenia, e può provocare vertigini, ma gli effetti collaterali sono transitori, ed è usualmente assai bene sopportato; non sono stati descritti effetti collaterali gravi né interferenze con altre sostanze. Nei soggetti anziani e con altre patologie questo è uno dei principali vantaggi del farmaco che sta trovando un larga nicchia di mercato. Si usa alla dose di 500-1000 mg, due o tre volte al giorno. Può essere introdotto in maniera relativamente rapida.
Lorazepam (Tavor)
È una benzodiazepina, con meccanismo e effetti collaterali simili a quelli del clobazam (vedi). Viene usata quasi esclusivamente per via endovenosa nel trattamento degli stati di male; la dose va adattata caso per caso.
Midazolam (Buccolam)
È una benzodiazepina, ed agisce attivando la trasmissione dei trasmettitori inibitori delle cellule nervose (recettori GABA). La principale caratteristica è la rapidità (entro pochi minuti dalla somministrazione) e la brevità dell’azione terapeutica (massimo 30-60 minuti). Inoltre, è rapidamente assorbito dalla mucosa della bocca. Viene utilizzato da 3 mesi a 18 anni (anche oltre) per bloccare le crisi epilettiche che durano più di 5-10 minuti, attraverso siringhe preriempite con dosi di 2.5-5-7.5-10 mg, da versare direttamente in bocca, fra denti e guancia, se possibile da ambedue i lati. È possibile ma non consigliata una seconda somministrazione entro 10-20 minuti, ma se la crisi non viene interrotta dalla prima dose è opportuno trasferire il soggetto in pronto soccorso. È un farmaco ideale negli stati di male e nelle crisi che si ripetono a breve distanza, ed è una alternativa al diazepam in microclismi. Curiosamente, l’efficacia è accresciuta dall’uso di succo di pompelmo.
Oxcarbazepina (Trileptal)
Possiede lo stesso meccanismo d’azione e le stesse indicazioni della carbamazepina. È un tipico caso di farmaco utile per la mancanza di alcuni effetti collaterali rispetto al farmaco originale: infatti, in pazienti con reazioni allergiche alla carbamazepina, può essere ottimamente tollerato consentendo un trattamento efficace (tuttavia, in un terzo dei casi ricompare il fenomeno allergico). L’effetto collaterale principale sono vertigine e diplopia, che costringe non di rado a ridurre o a suddividere le dosi. Si u sa alla dose di 600-3000 mg. Non viene abitualmente dosato nel sangue. È un potente attivatore degli enzimi epatici e tende a ridurre l’efficacia di altre terapie.
Perampanel (Fycompa)
È un antagonista del glutammato, principale trasmettitore eccitatorio dei circuiti neuronali. Viene utilizzato nelle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, in aggiunta alla terapia in atto. E efficace anche nelle forme di epilessia generalizzata primaria, ma mancano dati circa l’efficacia sulle mioclonie e sulle assenze del “piccolo male”. Gli effetti collaterali consistono in sonnolenza, capogiri, disartria come in quasi tutti i farmaci anticonvulsivi. Peculiare è l’effetto stimolante sul comportamento, che può provocare aggressività verso gli altri e se stesso, con rischio di suicidio. Umore e comportamento vanno perciò attentamente controllati. Riduce l’efficacia dei contracettivi. Si usa con una titolazione molto lenta, iniziando a 2 mg, con incrementi di 2 mg ogni 1-2 settimane fino a 12 mg, in dose unica serale. Eliminazione con urine e feci, dopo metabolizzazione epatica.
Pregabalin (Lyrica)
È un analogo dell’acido gamma-amino-butirrico, tramettitore inibitore del sistema nervoso. Simile al gabapentin nel meccanismo d’azione e nel trasporto attraverso l’organismo, agisce modulando la attività dei canali del calcio e limitando l’ingresso di calcio nei neuroni. Viene eliminato totalmente dai reni e non interferisce con gli altri farmaci antiepilettici. È utilizzato nel trattamento delle epilessie parziali come farmaco aggiuntivo, e appare non di rado efficace nelle forme resistenti. Ha anche una notevole efficacia nei dolori di origine neuropatica periferica (nevralgia post-herpetica, neuropatia diabetica, ecc.) La dose varia da 200 a 600 mg al giorno; va tenuta più bassa nei soggetti con insufficienza renale. Gli effetti collaterali più frequenti sono vertigini, sonnolenza, bocca secca, astenia, diplopia.
Primidone (Mysoline)
La sua azione principale è dovuta alla trasformazione in fenobarbitale (vedi) che avviene ad opera del fegato. Il meccanismo d’azione, le indicazioni e gli effetti collaterali sono perciò analoghi a quelli del fenobarbital, ma viene usualmente somministrato 2 o 3 volte al giorno. Si usa alla dose di 250-1000 mg; viene dosato nel sangue come tale e, più utilmente, come fenobarbitale. Come tutti i barbiturici, è un attivatore degli enzimi epatici e può ridurre l’efficacia di altre terapie concomitanti.
Retigabina (Trobalt)
Agisce attraverso la apertura dei canali del potassio, e viene usato nelle crisi parziali con o senza generalizzazione, in aggiunta alla terapia in atto. Può provocare sonnolenza e capogiri, e prolungare l’intervallo QT dell’elettrocardiogramma, che va controllato. Effetto singolare è la possibile colorazione scura, con tonalità blu, delle unghie, delle labbra e della retina, e anche della cute, effetto che sopravviene dopo trattamenti di lunga durata ma che ne ha limitato l’uso. Non ha effetto sui contracettivi. Si usa alla dose di 100 mg tre volte al giorno, con lenta titolazione fino a 1200 mg al giorno. Eliminazione epatica e renale.
Rufinamide (Inovelon)
Agisce modulando la attività dei canali del sodio e riducendo la frequenza di scarica dei neuroni, limitando in tal modo la diffusione della attività epilettogena. Esistono tuttavia incertezze sul preciso meccanismo di azione. Viene utilizzata solo per il trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut, ed è il primo farmaco con questa specifica indicazione. La dose varia da 400 a 800 mg, e va tenuta più bassa se il paziente assume valproato, che ne riduce la eliminazione. Gli effetti collaterali sono complessivamente scarsi; i più frequenti sono cefalea, astenia, nausea, vertigine, sonnolenza.
Tiagabina (Gabitril)
Potenzia l’azione del neurotrasmettitore inibitorio GABA mantenendo la sostanza più a lungo a livello della sinapsi. Si usa alla dose di 30-50 mg, in associazione con altri farmaci antiepilettici. Non viene abitualmente dosato nel sangue. È efficace nelle crisi parziali e nelle crisi secondariamente generalizzate. Può provocare cefalea, vertigini, nausea, diarrea, disturbi del comportamento.
Topiramato (Topamax)
Possiede più meccanismi d’azione; i principali sono la modulazione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, il potenziamento dell’attività inibitoria del neurotrasmettitore GABA e l’attenuazione della attività eccitatoria dei neurotrasmettitori AMPA-Kainato. Si usa alla dose di 200-600 mg, in aggiunta ad altri farmaci antiepilettici. È efficace nelle crisi parziali e nelle crisi secondariamente generalizzate, ma vi sono indicazioni di un effetto utile anche in alcuni tipi di crisi generalizzate primarie o idiopatiche. Può provocare sedazione, difficoltà di concentrazione, riduzione del rendimento mentale, diminuzi caso per caso.
Valproato (Depakin, Depamag)
È uno dei farmaci antiepilettici più importanti. Possiede molti meccanismi d’azione, ma i principali sono il potenziamento dell’attività inibitoria del neurotrasmettitore GABA e la modulazione della permeabilità dei canali del sodio. È efficace anche come stabilizzatore dell’umore nelle psicosi cicliche, e come preventivo dell’emicrania. Viene usato alla dose di 600-3000 mg ed è efficace in tutti i tipi di crisi; è il farmaco di prima scelta nelle crisi generalizzate primarie e nelle crisi parziali delle epilessie benigne. Viene dosato abitualmente nel sangue (livello massimo indicativo 100 ug/ml). Effetti secondari non rari sono nausea, vomito, gastralgie e successivamente aumento dell’appetito e del peso; sono possibili un aumento della caduta dei capelli e nelle donne disordini mestruali. Può provocare talora, in soggetti predisposti, un aumento dell’ammonio nel sangue con stato confusionale, e molto raramente una epatopatia tossica grave. Infine, può provocare malformazioni fetali (difetti del tubo neurale) ed è opportuno in gravidanza cercare di limitare e frazionare le dosi. È un inibitore degli enzimi epatici e può incrementare l’effetto di altri farmaci, per esempio della lamotrigina.
Vigabatrin (Sabril)
Agisce potenziando l’azione dell’aminoacido inibitore GABA, poiché blocca l’enzima che degrada questo neurotrasmettitore. Si usa alla dose di 1000-3000 mg, usualmente in associazione ad altri farmaci, e non viene dosato nel sangue poiché la sua azione avviene esclusivamente a livello cerebrale. È efficace nelle crisi parziali e nelle crisi secondariamente generalizzate; nel bambino inoltre è efficace per gli spasmi della sindrome di West, soprattutto nelle forme secondarie a sclerosi tuberosa. Può provocare sonnolenza, aumento del peso e disturbi psichiatrici, specie in pazienti che hanno mostrato in precedenza disturbi psichici. Alcuni pazienti mostrano, dopo uso prolungato, un restringimento del campo visivo, e l’esame campimetrico va regolarmente praticato a scadenza semestrale, ma la complicanza ne ha grandemente limitato l’uso.
Zonisamide (Zonegran)
Impedisce alle cellule nervose di sincronizzare la attività bloccando i canali del calcio; inoltre, facilita l’azione del neurotrasmettitore inibitore acido gamma-amino-butirrico (GABA). Si usa alla dose di 300-500 mg al giorno, ed è prescrivibile in aggiunta alla precedente terapia. È efficace nelle crisi parziali senza o con generalizzazione secondaria. La terapia va iniziata con 50 mg al giorno, e incrementata di 100 mg alla settimana. Gli effetti indesiderati più frequenti sono diminuzione dell’appetito, irritabilità, sonnolenza, vertigini con diplopia; riduce i bicarbonati del sangue.
C’è da stupirsi che, con tanti farmaci, vi siano ancora pazienti che non guariscono. Eppure il 20-30% dei soggetti con epilessia (100.000 persone in Italia) continua ad avere crisi malgrado l’assunzione di terapie con uno o più farmaci, a dosi giuste e con indicazioni giuste (epilessie farmaco-resistenti). Nel precedente paragrafo, dedicato alla eccitabilità delle cellule nevose, si è cercato di chiarire la ragione degli effetti collaterali, che spesso limitano la quantità di farmaco assunta e non consentono di raggiungere le dosi terapeutiche. Inoltre, il farmaco può essere male assorbito o eliminato troppo rapidamente, oppure non passare in maniera sufficiente dal sangue al tessuto nervoso. Ma la condizione forse più importante è l’intrinseca tendenza dei neuroni epilettici alla attività parossistica, che resiste alla modulazione imposta dal farmaco. Questo accade soprattutto in presenza di danni cerebrali estesi (specie se in più zone del cervello), quando le crisi iniziano in età infantile e quando le crisi sono fino dall’inizio numerose e si presentano a grappoli. Inoltre, anche se i farmaci sono molti, i meccanismi attraverso i quali essi agiscono sono molto meno.
Fondamentalmente, i meccanismi terapeutici utilizzati dai farmaci antiepilettici sono quattro:
1) regolazione della permeabilità della membrana delle cellule nervose;
2) riduzione delle informazioni eccitatorie;
3) potenziamento delle informazioni inibitorie;
4) modulazione della “funzione tampone” della glia.
Spesso, un solo farmaco utilizza più di uno di questi meccanismi. Perciò, ogni nuovo farmaco non sempre rappresenta una reale novità, ma solo una “variazione sul tema”, che ricalca i meccanismi già usati da altri farmaci e quindi in apparenza inutilmente replicati. Un nuovo farmaco può però essere molto utile anche se utilizza un meccanismo già noto, poiché può consentire di ottenere un uguale risultato terapeutico con minori effetti collaterali e questo rappresenta già un grande vantaggio. Attendiamo perciò sempre con favore l’arrivo di una nuova molecola che arricchisca il nostro bagaglio terapeutico; ma saluteremmo con entusiasmo la scoperta di un nuovo meccanismo per regolare la eccitabilità e la attività dei neuroni, poiché questa sarebbe una reale novità. Stimolare la ricerca in questa direzione è uno degli obiettivi di Associazioni come la FOREP.
Ulteriori informazioni sul fallimento delle terapie farmacologiche si trovano nella voce “Le epilessie resistenti”, sempre nel nostro sito.
L’uso di un solo farmaco (monoterapia) per controllare le crisi è sicuramente la condizione ideale, poiché si ha la certezza che quel farmaco è attivo, si deve controllare una sola serie di effetti collaterali e non vi è il problema delle interazioni farmacologiche (cioè degli influssi reciproci che i farmaci esercitano fra di loro). Tuttavia, nelle epilessie che non rispondono bene al trattamento (epilessie farmaco-resistenti) diventa spesso necessario associare due o più farmaci (politerapia). Si deve cercare in questi casi di associare farmaci che abbiano meccanismi d’azione differenti e non possiedano effetti collaterali simili, per sfruttare le azioni terapeutiche complementari e non sommare gli effetti secondari. Non raramente però le associazioni di più farmaci vanno studiate nel singolo paziente, basandosi più sulla risposta clinica individuale che sulle conoscenze teoriche. Ciò che va evitato è la associazione di più farmaci quando uno solo è sufficiente.
Questo esame, definito in farmacologia clinica “monitoraggio plasmatico” dei farmaci, è di ausilio per verificare l’assorbimento del farmaco, essere certi che la dose prescritta viene correttamente assunta ed evitare effetti tossici. Diventa di grande utilità quando un farmaco non sembra essere efficace, o quando vi sono effetti secondari eccessivi malgrado il paziente assuma una dose corretta. Inoltre, è utile quando si debbano associare più farmaci, al fine di verificare le interferenze fra le varie sostanze; e quando vi siano malattie intercorrenti che rendano necessario l’uso di altre terapie, che potrebbero interferire con il trattamento antiepilettico.
Bisogna però ricordare che ciò che conta è la condizione clinica del paziente. Se una terapia risulta efficace e il paziente non mostra effetti secondari fastidiosi, la dose del farmaco non va cambiata per attenersi alle indicazioni del monitoraggio plasmatico.
Non sempre le crisi epilettiche vanno trattate con farmaci anticonvulsivi. I criteri principali per prendere una decisione circa l’avvio del trattamento sono 1) la causa della epilessia, 2) il numero delle crisi, 3) la gravità clinica delle crisi, 4) l’impatto delle crisi sulla qualità di vita del paziente, 5) gli effetti collaterali dei farmaci, e 6) la volontà del paziente.
È necessario ricercare con attenzione i motivi che hanno determinato la comparsa delle crisi. Questa ricerca è molto facilitata dagli esami di immagine, ma resta fondamentale una meticolosa raccolta della storia clinica (anamnesi), per identificare, nei trascorsi del paziente, gli eventi che possono essere responsabili delle crisi (i “fattori di rischio” per epilessia). L’esame clinico è altrettanto importante, poiché può svelare segni neurologici indicativi della patologia responsabile delle crisi. Fra le metodiche di immagine la più informativa è la risonanza magnetica dell’encefalo, che va effettuata da un neuroradiologo a conoscenza del quesito clinico affinché vengano usati tutti gli accorgimenti tecnici atti a svelare una lesione cerebrale epilettogena (ad esempio le sequenze DWI, FLAIR e IR, le sequenze angiografiche, il mezzo di contrasto, etc.). Scopo primario di questa ricerca è identificare i pazienti le cui crisi sono provocate da lesioni in evoluzione, per esempio un tumore, una encefalite, un idrocefalo etc. (epilessie lesionali evolutive). In questi casi il trattamento delle crisi resta importante, ma diventa secondario rispetto al trattamento della malattia di base.
Andranno invece presi in considerazione per la terapia farmacologica i pazienti in cui la lesione è sicuramente “spenta” cioè legata ad un evento lesionale passato e oramai concluso, per esempio una cicatrice da insufficiente ossigenazione del cervello al momento della nascita, un focolaio contusivo residuato a un trauma cranico, una malformazione focale, etc. (epilessie lesionali non evolutive). Gli stessi criteri si applicano ai pazienti in cui la lesione cerebrale responsabile delle crisi non è identificabile e non può quindi essere rimossa (epilessie criptogenetiche) e a quelli in cui non vi è presumibilmente alcuna lesione responsabile della epilessia, ma le crisi sono dovute a una predisposizione costituzionale (epilessie idiopatiche).
Crisi frequenti determinano ovviamente un maggiori disagi e sono perciò un elemento decisivo a favore dell’inizio della terapia. Per stabilire la frequenza è ovviamente necessario che le crisi si ripetano, e di conseguenza la prima crisi non va di norma trattata, poiché può rimanere l’unica di tutta la vita. La frequenza è però un concetto relativo al tipo di crisi: per esempio, le crisi sono da considerare frequenti se un paziente presenta uno o due crisi convulsive al mese, mentre si possono considerare rare se un paziente presenta una o due “assenze” tipiche alla settimana. Se il soggetto è esposto a rischi rilevanti un occasione di una perdita di coscienza (per esempio lavora in una officina con attrezzi pericolosi o su una impalcatura, ma anche nella cucina del proprio appartamento, oppure svolge la sua attività in mezzo al pubblico, come in un negozio), anche le crisi rare (e addirittura la prima crisi) vanno trattate.
La gravità di una crisi dipende dalla presenza di un disturbo della coscienza (intesa come consapevolezza di sé e come “contatto” fra paziente e ambiente), dagli eventi che precedono la comparsa del disturbo di coscienza, e dai cambiamenti del comportamento e del tono muscolare che accompagnano le crisi. Le crisi parziali “semplici” sensoriali o cognitive, che vengono avvertite solo dal soggetto, sono di scarso rilievo clinico poiché il paziente non mostra all’esterno i segni della crisi e resta in grado di controllare il comportamento. Se la manifestazione “semplice” è di tipo motorio (per esempio scosse di un arto) o vegetativo (per esempio salivazione, arrossamento del viso, nausea) le possibilità di tenere sotto controllo o nascondere le crisi sono minori, ma gli inconvenienti restano di ordine psicologico.
Di un ordine di gravità maggiore sono le crisi che sospendono la coscienza ed espongono il paziente alle minacce ambientali. Diviene importante in questi casi la durata e la modalità di esordio della sospensione della coscienza. Le “assenze” di pochi secondi possono passare inosservate, poiché il paziente (di solito un bambino) si arresta per brevissimo tempo e può anche proseguire senza interruzioni evidenti la sua attività. Diverso è l’impatto di un episodio confusionale di lunga durata, che può paralizzare ogni difesa, soprattutto se l’episodio si accompagna a comportamenti automatici eclatanti che possono essere di per se rischiosi (per esempio movimenti scoordinati e violenti degli arti) e, quando avvengono in pubblico, mettono in grave imbarazzo il paziente a crisi conclusa. Circa la modalità di esordio, sono molto più rischiose le crisi in cui la sospensione della coscienza avviene improvvisamente, senza alcun preavviso, di quelle in cui un evento premonitore a coscienza lucida (la cosiddetta “aura”) attenua le conseguenze della compromissione della coscienza consentendo di mettere in atto strategie di difesa.
Il massimo della gravità clinica è raggiunto dalle crisi a esordio improvviso, atoniche (che provocano caduta) e tonico-cloniche (che provocano caduta e convulsioni) poiché sommano al disturbo di coscienza le conseguenze traumatiche della caduta e della convulsione (ematomi, ferite, morsicatura della lingua etc.). La presenza costante di una “aura” può ridurre gli inconvenienti, fornendo il tempo per raggiungere il letto o per sdraiarsi a terra, evitando la caduta.
Da un punto di vista strettamente pratico le crisi possono essere suddivise in minori, intermedie e maggiori. Crisi minori sono le crisi parziali semplici soggettive o con manifestazioni motorie e vegetative di durata inferiore a 10 secondi; le “assenze” e le crisi parziali complesse inferiori a 5 secondi. Crisi intermedie sono quelle con sospensione della coscienza preceduta da un’aura a coscienza lucida di durata tale da consentire strategie di difesa. Crisi maggiori sono quelle che sospendono la coscienza bruscamente e senza preavviso, per durate lunghe, e che comportano automatismi, caduta a terra e convulsioni.
Grande importanza possiede anche il rapporto delle crisi con il ciclo sonno-veglia. Vi sono crisi che compaiono costantemente o prevalentemente al risveglio, del mattino o della siesta pomeridiana, e sono in un certo senso prevedibili (il paziente può sapere per esperienza personale che oltre un certo termine dal risveglio – abitualmente un’ora – la crisi difficilmente comparirà). Vi sono crisi che compaiono esclusivamente o prevalentemente nel sonno, evitando quasi del tutto i rischi di caduta e di danno traumatico e consentendo di “non dare troppa pubblicità” alle crisi. Nel sonno però vi è il rischio di disturbi respiratori, se il paziente che ha perso coscienza rimane con la faccia sul guanciale, con il naso e la bocca ostruiti e la respirazione impedita. Di qui il consiglio, a chi ha crisi notturne, di evitare cuscini di lana e di utilizzare invece cuscini di gommapiuma con fori per la respirazione (cosiddetti “cuscini anti-soffocamento”).
Nessun farmaco anticonvulsivo è privo di effetti collaterali. I più comuni sono la sonnolenza e la sedazione (evidenti soprattutto per le benzodiazepine e i barbiturici), che possono ostacolare la attività intellettiva (dall’apprendimento a scuola, all’attenzione durante riunioni di lavoro, alla prontezza di riflessi durante un’attività sportiva o durante il lavoro alla cassa di un supermercato). Di solito sono transitori e tendono a diminuire con il proseguire della terapia, ma sono una delle più frequenti cause di interruzione precoce e di rifiuto a proseguire il trattamento.
Un altro inconveniente sono i disturbi del comportamento, che vengono attivati nei bambini, soprattutto se portatori di handicap intellettivi, dai farmaci a effetto sedativo. Il caso più banale è l’iperattività motoria provocata dal fenobarbital nel bambino in età scolare, che “disturba” la maestra e i compagni e talora viene punita con la “segregazione nell’ultimo banco”. Eventi di maggiore rilievo sono il rifiuto a collaborare, l’ostilità e la testardaggine che possono emergere con tutti i farmaci ad effetto sedativo, e la facilitazione di comportamenti aggressivi, osservata talora con il barbesaclone, la lamotrigina o il vigabatrin. Anche l’aumento della salivazione, che si osserva nel bambino con alcune benzodiazepine come il clonazepam, può essere molto fastidioso, ed costituire un ulteriore motivo per relegare il bambino “che perde saliva” nell’ultimo banco, evitato dai compagni. Gli effetti cosmetici, che si osservano nei soggetti trattati fino dalla giovane età con fenitoina (più raramente con fenobarbital) possono diventare molto spiacevoli sul piano estetico (pensiamo all’aumento dei peli del viso e all’ingrossamento del naso in una giovane donna, ma anche alla ipertrofia delle gengive con danni alla dentatura che rendono necessarie correzioni chirurgiche). Gli effetti cosmetici si rendono evidenti in maniera lentissima, tanto che di solito paziente e familiari non si rendono conto del cambiamento. Diventa fondamentale la sorveglianza del medico il quale, conoscendo il problema e osservando il soggetto a intervalli lunghi, può apprezzare meglio il mutamento della fisiognomia.
La scelta del farmaco sarà pilotata in modo da evitare o ridurre al minimo gli effetti collaterali (per esempio raramente si usa prescrivere la fenitoina negli adolescenti o il valproato in una donna in età fertile),e i rischi vanno fatti presente con obiettività e senza drammatizzare. È importante per esempio spiegare attentamente l’effetto sedativo iniziale e il motivo dell’inizio graduale della terapia, per minimizzare il rischio di una rapida interruzione del trattamento. Gli effetti collaterali più gravi, che compaiono quasi sempre all’inizio della terapia, possono essere rapidamente identificati; costituiscono un problema serio ma di rilievo clinico minore, poiché il farmaco può essere immediatamente sospeso.
È l’elemento più importante, che va sempre rispettato. Vi sono soggetti (e genitori) ostili alla terapia con farmaci, posizione del tutto comprensibile e accettabile. Certe volte è resa irragionevole dalla propaganda impropria dei fautori di strategie “alternative” (“omeopatiche”, “magnetiche, “vegetali” o “psicoattive”), che agiscono spesso come gruppi organizzati di pressione, e costringono la libera scelta del paziente attraverso una coercizione psicologica. Le posizioni anti-scientifiche vanno controbattute ma non disprezzate né derise. È perfettamente lecito che il paziente (o i genitori se è un minore) decidano consapevolmente di accettare il rischio delle crisi per evitare i fastidi e gli inconvenienti della terapia farmacologica. Compito del medico diventa allora spiegare i rischi, le probabilità statistiche di recidive e le situazioni da evitare (guida, sport pericolosi, bagni in vasca con la porta chiusa, bagni in mare senza sorveglianza, fornelli del gas, etc.).
Vi sono, all’altro estremo, pazienti e genitori che temono le crisi, anche se di entità “minore” e prive di pericoli (a parte quelli psicologici), e vogliono evitare al massimo le possibilità di una ripetizione. Diventa difficile in questi casi negare il trattamento, se questo consente di riportare serenità nell’ambiente familiare. Eventi di questo tipo accadono ad esempio nell’infanzia, con le crisi convulsive febbrili semplici, quando i genitori non si sentono capaci di realizzare la profilassi intermittente intervenendo sulla temperatura o di trattare immediatamente la crisi con benzodiazepine; oppure, nell’adolescenza, con le epilessie benigne notturne di tipo rolandico o occipitale che mettono la famiglia in allarme ad ogni episodio; ma anche nell’adulto, in persone con una vita attiva che può essere sovvertita dal timore di una crisi (ad esempio, l’imbarazzo per un episodio in pubblico)
Come si vede, la decisione di dare avvio alla terapia è in molti casi difficile e non priva di incertezze. È certo comunque che, una volta iniziata, la terapia farmacologica deve essere proseguita con assoluta regolarità, per evitare che sbalzi nel livello ematico del farmaco possano, anziché proteggere, facilitare la comparsa delle crisi. Bisogna spiegare chiaramente al paziente che “è meglio non curarsi che curarsi male”. Di qui la necessità di ottenere, prima dell’inizio della terapia, la consapevole adesione del soggetto allo schema terapeutico.
Questa decisione è molto delicata, poiché vanno considerate le indicazioni e le controindicazioni di ciascun farmaco in quel paziente, e quindi in rapporto a età, sesso, attività, precedenti malattie, condizioni morbose o altre terapie concomitanti. In generale, nel nostro Centro utilizziamo nelle assenze la sequenza valproato, etosuccimide (peraltro con il rischio di una futura sospensione della produzione del farmaco) lamotrigina, levetiracetam; nelle mioclonie la sequenza valproato, levetiracetam, fenobarbital, clonazepam; nelle crisi convulsive (primarie o secondarie) la sequenza valproato, carbamazepina o dintoina, oxcarbazepina, fenobarbital; nelle crisi parziali la sequenza carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, dintoina o fenobarbital. L’uso di altri farmaci (felbamato, gabapentin, tiagabina, topiramato, vigabatrin) in monoterapia necessita di ulteriori esperienze.
La terapia va proseguita con regolarità, rispettando gli orari di assunzione (con tolleranza di più o meno un’ora) e soprattutto la dose totale. I controlli clinici e di laboratorio, frequenti in fase di avvio, diverranno - tranne in casi specifici – sempre più rari. L’EEG, importante in fase di avvio per classificare le crisi e identificare il farmaco più indicato, diventa meno utile e un controllo a lunghi intervalli è sufficiente. Il monitoraggio plasmatico serve a verificare la corretta assunzione e assorbimento del farmaco, ma è meno utile per stabilire la dose di mantenimento, che deve essere valutata in base alla risposta clinica (tranne nei casi con crisi rare, in cui diventa difficile basarsi sulla ricorrenza delle crisi). Il monitoraggio plasmatico diventa importante in presenza di una malattia intercorrente che richieda la assunzione di altre terapie; in presenza di disturbi gastroenterici (vomito e diarrea) che possono compromettere l’assorbimento del farmaco; se compaiono effetti collaterali non spiegati e se si deve aggiungere un secondo farmaco.
Si inizia con un solo farmaco (monoterapia). Quando il primo farmaco fallisce a dosi intermedie bisogna raggiungere la dose massima tollerata, e se non vi è neppure in questo caso una risposta clinica soddisfacente bisogna usare un secondo farmaco. Si può sospendere lentamente il primo mentre si inserisce il secondo, oppure optare subito per una biterapia (cioè un trattamento che associa due farmaci diversi). La scelta fra una nuova monoterapia o una biterapia dipende dal giudizio del medico. Vi sono biterapie la cui efficacia è convalidata, e in cui la associazione potenzia gli effetti dei singoli farmaci (per esempio nelle assenze valproato / etosuccimide, valproato / lamotrigina, valproato / levetiracetam; nelle crisi generalizzate valproato / barbiturici, valproato / levetiracetam; nelle crisi parziali,carbamazepina / clobazam, carbamazepina / barbiturici ,etc.), ma in generale è preferibile verificare la risposta ad almeno un altro farmaco usato in monoterapia. La somministrazione di tre o più farmaci (politerapia) può diventare inevitabile nelle forme farmacoresistenti, ma deve essere preceduta dalla valutazione delle possibilità chirurgiche.
È ragionevole concludere che - in soggetti con crisi frequenti (plurimensili o plurisettimanali) - sia possibile in 2-3 anni classificare l’epilessia di un paziente come “farmaco-resistente”. In media infatti il primo farmaco ottiene il controllo delle crisi in circa il 50% dei casi; quando il primo ha fallito, un secondo farmaco ha successo solo nel 10-15% dei casi; quando anche il secondo farmaco ha fallito, il terzo farmaco è efficace solo nel 1-3% dei casi (il problema è ulteriormente discusso nella voce “Le epilessie resistenti”. Le associazioni o l’inserimento di un nuovo farmaco possono occasionalmente essere risolutive, ma non è possibile o provare tutti farmaci (oramai oltre 20), per non dire tutte le possibili associazioni, poiché questo richiederebbe anni mettendo a dura prova la resistenza psicologica del paziente e allontanando le prospettive di guarigione con la chirurgia. Se non vi sono le indicazioni per il trattamento chirurgico (vedi “Domande sull’epilessia” e “Un Centro per la chirurgia dell’epilessia”) non è opportuno continuare ad aggiungere farmaci ma è meglio accontentarsi di un risultato parziale e limitare gli effetti secondari.
La terapia può essere interrotta con sicurezza quando la forma epilettica tende spontaneamente alla guarigione, o quando le crisi sono legate a un evento transitorio. Esempi del primo caso sono le crisi convulsive febbrili dell’età infantile, che tendono a esaurirsi verso il 4°/ 5° anno o quando vengano rimosse (per esempio con la tonsillectomia) le cause di febbre; le “assenze” del piccolo male infantile, che tendono a cessare spontaneamente con la pubertà; le epilessie benigne dell’adolescente, che tendono a regredire verso i 15-20 anni. Esempi del secondo caso sono le crisi ricorrenti secondarie a una patologia infiammatoria dell’encefalo (per esempio una meningite o un encefalite), a una intossicazione (per esempio alcolica) o a una infezione cerebrale (per esempio la malaria) qualora la malattia di base regredisca senza esiti (clinici e nell’esame di risonanza).
In tutti gli altri casi la sospensione del trattamento espone al rischio di recidive, anche dopo periodi liberi da crisi di molti anni (2-5 anni sono l’intervallo libero quasi universalmente richiesto prima di prendere in considerazione l’interruzione della terapia). La percentuale delle ricadute dipende dalla forma di epilessia: nelle epilessie generalizzate idiopatiche con crisi convulsive e mioclonie è quasi del 90%; valori di poco inferiori emergono nelle epilessie parziali semplici (fino all’80% di recidive) mentre una prognosi lievemente migliore mostrano le epilessie parziali complesse (50-60% di recidive). La percentuale di ricaduta è maggiore quando l’epilessia è esordita in età giovanile e quando più farmaci sono stati necessari per controllare le crisi. Inoltre, è maggiore quando l’EEG è ancora attivo al momento della sospensione del trattamento, e soprattutto quando le alterazioni peggiorano nel corso della riduzione della terapia. In questo giudizio l’EEG ambulatoriale di 24 ore è assai più utile dell’EEG standard, poiché amplia il periodo di osservazione consentendo una valutazione del tracciato nel sonno (incluso addormentamento e risveglio). La percentuale di ricadute aumenta anche quando gli esami clinici o di immagine mostrano una lesione dell’encefalo congruente con l’area di origine delle crisi.
Nel caso quindi di epilessie a lunga durata, che hanno richiesto più farmaci, con EEG ancora attivo (anche se l’attività patologica compare per brevi tratti del tracciato, in veglia o nel sonno), con una forte tendenza costituzionale o con lesioni cerebrali dimostrate è bene convincere il paziente che la terapia andrà proseguita per tutta la vita. Questa conclusione, di solito difficile da fare accettare specie se il paziente è giovane, va comunicata al paziente appena il medico ha raggiunto un ragionevole convincimento, per non creare inutili aspettative.
Anche per la sospensione del trattamento, come per l’avvio della terapia, la volontà consapevole del paziente va rispettata, e il medico ha il dovere di fornire al paziente in maniera molto chiara gli elementi di giudizio ma anche la propria opinione. La sospensione della terapia va comunque effettuata gradualmente, togliendo un quarto della dose quotidiana ogni 3 mesi.
Le convulsioni febbrili colpiscono il 2-5% della popolazione infantile. La incidenza cambia molto nei vari paesi e nelle varie culture forse per una differente predisposizione costituzionale, ma certamente per le differenti abitudini domestiche che, quando il bambino dorme distaccato dalla madre o in un locale separato, è facile che la convulsione passi inosservata. Si manifestano fra 1 e 5 anni, quando la temperatura aumenta o a temperatura elevata (maggiore di 38°) ma quasi sempre nelle prime 24 ore di febbre. Provocano perdita di coscienza, irrigidimenti tonici e contrazioni cloniche. Si dividono in due tipi:
1) convulsioni febbrili semplici: compaiono con temperature uguali o superiori a 38.5°, in bambini senza disturbi dello sviluppo neurologico e psicomotorio, hanno durata inferiore a 5-10 minuti e si risolvono senza esiti immediati o a distanza;
2) convulsioni febbrili complesse: compaiono con temperature anche inferiori a 38°, in bambini che possono avere presentato difficoltà al momento della nascita e ritardi dello sviluppo neurologico e psicomotorio, possono essere lateralizzate (la convulsione prevale in un lato del corpo); soprattutto possono ripetersi a breve distanza di tempo nel corso dello stesso episodio febbrile oppure durare a lungo (oltre 10-15 minuti), lasciando lesioni cerebrali transitorie o permanenti. Esse si esprimono con paresi subito dopo la convulsione e con focolai lesionali (specie nei lobi temporali e negli ippocampi) che possono divenire a loro volta, negli anni successivi, una fonte di crisi epilettiche. Le convulsioni febbrili si ripetono in circa un terzo dei casi. Scopo del trattamento è prevenire la ricomparsa delle crisi e evitare conseguenze neurologiche.
Se le crisi febbrili sono semplici e si ripetono a intervalli lunghi (superiori a 6 mesi – un anno) si può intraprendere una profilassi intermittente basata sull’abbassamento della temperatura corporea (borse di acqua fredda all’inguine e al collo; antipiretici: paracetamolo 125-250 mg ogni 6 ore per via rettale) e sulla somministrazione di diazepam (0,5 mg pro kilo per via rettale). La somministrazione rettale di diazepam va effettuata quando la convulsione non termina entro 5 minuti.
Se le crisi febbrili sono frequenti (più di 1-2 all’anno), se sono complesse, se la prima crisi dura più di 10 minuti o se le crisi si ripetono in serie fino dal primo episodio, se compaiono appena la febbre comincia a salire senza dare ai parenti il tempo per intervenire ad abbassarla, e infine se i parenti non sono in grado di gestire con accortezza la profilassi intermittente, bisogna trattare il bambino con profilassi continua, mediante assunzione giornaliera di fenobarbital (5 mg pro kilo al giorno) o valproato (15-30 mg pro kilo al giorno) fino allo scadere del 4° anno e comunque per un anno dopo l’ultima crisi. Resta la prescrizione del diazepam per via rettale quando la crisi dura più di 5 minuti. Inoltre, è opportuno intervenire sulle cause della febbre (per esempio con la tonsillectomia). Sulle convulsioni febbrili v. anche la voce “Epilessie dell’infanzia e della adolescenza”
Lo stato di male epilettico è una emergenza neurologica che richiede un trattamento tempestivo. Consiste in una crisi di durata superiore a 30 minuti o in più crisi che si ripetono per durate superiori a 30 minuti, senza ricupero della normalità neurologica fra un episodio e l’altro. Complica non raramente patologie neurologiche acute e croniche e malattie febbrili, spesso in soggetti senza preesistente epilessia; ma nella maggior parte dei casi avviene per la sospensione improvvisa o inopportuna delle terapie, per dimenticanze, preconcetti verso i farmaci o ancor peggio per suggerimenti di sanitari che praticano terapie “alternative” (“basta con le medicine: ti guariremo con la cura omeopatica”).
Possono esservi stati di male di assenza (assenze ripetute che generano una condizione stabile di confusione mentale), stati di male parziali complessi (crisi parziali complesse ripetute, che generano una confusione mentale fluttuante e usualmente manifestazioni motorie automatiche). Queste condizioni sono denominate stati di male non convulsivi, e la loro diagnosi rende quasi sempre necessaria la registrazione EEG, poiché una condizione di confusione mentale di lieve entità può passare inavvertita o essere scambiata per un disturbo tossico-metabolico (per esempio eccesso di farmaci sedativi, infezioni intercorrenti febbrili, etc.). Il disturbo prolungato della coscienza genera conseguenze serie nella vita quotidiana, a cominciare dalla incapacità a ritornare a casa se lo stato di male coglie il paziente fuori della propria abitazione.
La condizione più grave è lo stato di male convulsivo, in cui si ripetono manifestazioni motorie di tipo clonico o tonico-clonico. Esse possono essere limitate a una parte della muscolatura, in genere con conservazione della coscienza (stato di male convulsivo parziale o epilessia parziale continua di Kojewnikoff), o diffuse a tutta la muscolatura e accompagnate da perdita di coscienza (stati di male convulsivi generalizzati). La ripetizione delle convulsioni parziali costituisce un rischio grave poiché provoca danni fisici (congestione muscolare con edema, rottura di fibre, abrasioni cutanee, ematomi traumatici); la ripetizione delle convulsioni generalizzate è un’emergenza per la vita, poiché l’impegno cardiovascolare e respiratorio è molto intenso. L’incidenza degli stati di male è di 40-60 casi all’anno per 100.000 abitanti. Vi sono perciò in Italia oltre 30.000 casi di stato di male all’anno, che nella maggior parte dei casi interessano l’età infantile ed in un terzo dei casi pazienti con una storia pregressa di epilessia; la mortalità globale è calcolata fra il 2,5% ed il 38%, con un aumento correlato sia all’età che alla durata dello stato di male.
Lo stato di male richiede il ricovero in reparto di rianimazione (a casa è possibile solo somministrare diazepam in vena, che si può ottenere in farmacia in fiale da 10 mg). È necessario instaurare, per prima cosa, la monitorizzazione continua del paziente per valutare la funzione respiratoria (ritmo del respiro e saturazione di ossigeno) e cardiocircolatoria (ECG e pressione arteriosa), i principali parametri ematochimici e l’attività elettrica cerebrale (EEG).
Il primo passo farmacologico è rappresentato dalla somministrazione delle benzodiazepine per via endovenosa (diazepam, bolo di 0.5 mg/kg o lorazepam, bolo di 0.1 mg/kg). Queste molecole, data la loro liposolubilità, garantiscono una rapida ed efficace azione a livello cerebrale ma possiedono una breve durata d’azione. Questo rende necessario, bloccato lo stato di male, iniziare il trattamento con un farmaco per via orale o con fenitoina in vena, per prevenire la recidiva delle crisi.
Se malgrado le benzodiazepine stato di male persiste oltre i 20-30 minuti è necessario introdurre la fenitoina per via endovenosa (bolo di 20 mg/kg alla velocità di 50 mg/min con monitoraggio ECG e della pressione arteriosa, seguito da dose di mantenimento di 10 mg/kg); in alternativa, in casi selezionati (per esempio pazienti anziani o con patologie concomitanti) possono essere usati sempre per via venosa levetiracetam (1500 mg in bolo, con dose totale di 3000 mg nelle 24 ore) o valproato (15 mg/kg in bolo in 5 min seguiti da 1-2 mg in infusione continua). In caso di nuovo insuccesso si passa dopo 60 minuti dall’inizio della sintomatologia critica all’infusione per via venosa di fenobarbital (10-20 mg/Kg in 10 minuti), che rappresenta l’ultima possibilità prima della anestesia generale con tiopentale (Pentothal), propofol (Diprivan), lidocaina (Xylocaina) o isoflurano (Forane); la respirazione assistita e la monitorizzazione EEG consentono di raggiungere uno stadio di estrema depressione neuronale, espressa dal tracciato “suppression-burst” (silenzio elettrico interrotto da scariche ad alto voltaggio).
Il carico psicologico provocato dalle crisi e dai farmaci è notevole. Nel bambino, in età scolare, una crisi in aula provoca curiosità, ma anche timore e ostilità, nei compagni e negli insegnanti. Vi può essere rifiuto e emarginazione oppure riguardo eccessivo (“attenti che questo cade”), negativi per l’inserimento del bambino nella comunità degli alunni. Spesso ad esempio gli viene negata la attività ginnica o il semplice svago della ricreazione con i compagni. Nell’adolescente emergono i problemi della guida di bicicletta e motorino, dei giochi di squadra (“gli farà male correre?”), delle luci intermittenti dei video-giochi e delle discoteche.
Nell’adulto la guida è un problema di grande rilievo così come l’attività lavorativa in situazioni a rischio. I farmaci da assumere quotidianamente possono determinare un senso di dipendenza (“perché non posso essere autonomo come gli altri?”) oltre a reali problemi di attenzione e vivacità intellettuale. Per gli accompagnatori diventa spesso necessario agire da rammentatori (“ti sei ricordato di prendere le medicine?”), una fonte continua di conflitti.
Alcuni pazienti mostrano un disturbo di personalità caratterizzato da atteggiamento scontroso o francamente ostile verso la famiglia e verso il medico. In altri soggetti, verosimilmente anche per effetto primario di focolai epilettogeni in alcune aree strategiche (specie i lobi temporali), si può sviluppare un atteggiamento e un comportamento eccessivamente orientato verso i particolari e una eccessiva meticolosità, con una sorta di difficoltà a svolgere discorsi e ragionamenti in maniera fluida. Talora si determina la tendenza a elencare minuziosamente per iscritto i dettagli delle proprie esperienze vitali (ipergrafia). Alcuni pazienti mostrano una forte spinta verso le religioni e in generale verso il misticismo e le esperienze metafisiche.
Infine, si sviluppano raramente vere patologie psichiatriche (psicosi), alcune volte precipitate da farmaci (specie clobazam e vigabatrin) o paradossalmente attivate dal controllo terapeutico delle crisi (“normalizzazione forzata” di Landolt). Anche nelle psicosi le tematiche a sfondo religioso e mistico dominano frequentemente il quadro psicopatologico. La collaborazione con lo psichiatra e una assistenza psicoterapeutica sono di grande importanza nella conduzione del trattamento.